Учёные Крымского федерального университета им. В. И. Вернадского разрабатывают новые подходы к синтезу биологически значимых олигосахаридных производных аминосахаров. О проекте на данную тему рассказывает доцент кафедры общей химии Института биохимических технологий, экологии и фармации Сергей Пертель.
Исследование проводится при поддержке Российского научного фонда.
В чём суть Вашего проекта?
— Это проект в области синтеза олигосахаридов – веществ, широко распространённых в живой природе наряду с белками и нуклеиновыми кислотами. Они относятся к третьему классу биомолекул.
В живом организме синтезируется огромное количество сложных углеводов –олигосахаридов и полисахаридов. Их общее название – гликаны. В процессе биосинтеза они соединяются с белками и липидами, образуя на поверхности клетки «шубу» из углеводных молекул, которые выполняют важные биологические функции. К примеру, они ответственны за распознавание клеток по принципу «свой – чужой». Нарушение структуры молекул гликанов приводят к тому, что в биохимических процессах организма появляются патологические изменения, что приводит к развитию заболеваний. Что интересно, нельзя определить, какие олигосахариды находятся на поверхности клетки, прочитав генетический код, так как они не кодируются в геноме, а синтезируются в результате так называемых посттрансляционных превращений. Предсказать их на самом деле невозможно, их необходимо только исследовать, а количество вероятных олиго- и полисахаридов превышает количество белков и нуклеиновых кислот вместе взятых. Белки и нуклеиновые кислоты – это линейные полимеры (их молекулы построены в линию), а олигосахариды – это молекулы, которые имеют возможность быть чрезмерно разветвлёнными. Если взять всего десять простейших моносахаридов, то на их основе теоретически можно создать 173 миллиарда молекул, содержащих всего шесть моносахаридных остатков – гексасахаридов. Фактически, мы можем получить на самом деле бесконечное количество молекул гликанов, и именно по этой причине изучать эти структуры очень сложно. Также, выделить их из природных источников достаточно проблематично, так как они там находятся в небольших количествах и в сложной смеси. Альтернатива – химический синтез, который также имеет свои проблемы, про которые будет сказано ниже.
В рамках гранта мы стараемся изучить новые возможности синтетического получения олигосахаридов на основе аминосахаров. Аминосахара относятся к простейшим углеводам, или моносахаридам, однако в отличие от так называемых нейтральных сахаров, в их молекулах присутствует аминная функциональная группа вместо одной из спиртовых гидроксильных групп. Основная проблема синтеза олигосахаридов заключается в том, что требуется создать так называемую гликозидную связь чтобы соединить определенным образом моносахаридные остатки между собой, причём необходимо также обеспечить заданные геометрические характеристики этой связи. Если это будет нарушено, то удастся другое соединение или смесь соединений, что недопустимо. Тем временем, факторы, влияющие на стереохимию (т. е. геометрию) образования гликозидной связи, до сих пор плохо изучены.
Во всём мире большое число учёных занимаются синтезом олигосахаридов, однако наша команда специализируется именно на получении олигосахаридов аминосахаров.
Мы для формирования связи между моносахаридами используем разработанные нами ранее алкокси-оксазолиновые производные, для которых характерна высокая селективность с точки зрения пространственных характеристик образующейся гликозидной связи. Тем не менее проблема заключается в том, что эти вещества недостаточно реакционноспособны в ряде случаев. Мы предположили, что задачу повышения реакционной способности алкокси-оксазолинов можно решить, если применять вместо обычно употребляемых катализаторов (протонных кислот) другие катализаторы, относящиеся к классу кислот Льюиса. Это, как подразумевается, позволит повысить эффективность синтеза олигосахаридов, подавив при этом побочные реакции, такие как реакция межмолекулярного переноса агликона и реакция полимеризации оксазолинов. Ряд результатов нам уже удалось получить, но остаётся множество проблем, которые требуют решения, и мы продолжаем работу в этом направлении. К примеру, требуется найти наиболее эффективный катализатор, подобрать оптимальные условия для подавления побочных процессов и достижения максимального выхода целевых продуктов и т. д.
— Практическое значение следует из биологической роли гликанов. По той причине, что эти вещества биологически активны и биологически значимы, то их синтез нужен для биохимических и биомедицинских исследований. Разумеется, это важно и для создания лекарственных препаратов, так как многие производные аминосахаров обладают очень выраженной биологической активностью, например, иммуномодулирующей активностью. Сейчас очень перспективные лекарственные средства, которые интенсивно разрабатываются – это олигонуклеотиды. Олигонуклеотидные препараты имеют возможность применяться для лечения тяжёлых наследственных заболеваний, однако проблема заключается в том, чтобы доставить эти олигонуклеотидные цепочки внутрь клетки. Так вот, оказалось, что если прикрепить к олигонуклеотидным молекулам лиганды, построенные из нескольких молекул аминосахара галактозамина, то эта молекулярная конструкция прочно связывается с клетками печени, на поверхности которых есть так называемые асиалогликопротеиновые рецепторы, очень специфичные по отношению к галактозамину, и препарат проникает внутрь клетки печени и начинает работать. Оказалось, что без этих галактозаминовых лигандов олигонуклеотидные препараты вообще не действуют.
Почему Вы пошли в науку?
— Для человека вообще свойственно тяготение к познанию и тяготение к творчеству, а в научной работе это сочетается естественным образом. Когда удаётся получить ответ на вопрос, получить новую информацию, решить задачу – это, разумеется, доставляет удовольствие и приносит удовлетворение. Тем более, когда ты знаешь, что потом это может быть использовано коллегами в научной работе и практической деятельности.
При подготовке статьи были использованы материалы: Пресс-службы КФУ
